除環(huán)境和遺傳因素之外，營(yíng)養(yǎng)是制約哺乳動(dòng)物從受精卵、出生到發(fā)育成熟的重要因素。在動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞代謝過(guò)程中，存在著一系列的營(yíng)養(yǎng)攝取、消化、吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的進(jìn)程和調(diào)節(jié)，使機(jī)體實(shí)現(xiàn)內(nèi)部穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)不斷變化的外部環(huán)境。

    包括人在內(nèi)的高等動(dòng)物都是由細(xì)胞組成，為了深入揭示生命本質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)的意義，后續(xù)將以細(xì)胞作為研究靶標(biāo)。從生物進(jìn)化的角度看，隨著外界營(yíng)養(yǎng)因素的不斷變化，動(dòng)物機(jī)體進(jìn)化出一套完善的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)（Nutrition Sensing）和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答（Nutrition Response）反饋系統(tǒng)。

    該系統(tǒng)首先讓細(xì)胞隨時(shí)感知外界營(yíng)養(yǎng)水平：當(dāng)營(yíng)養(yǎng)素充足時(shí)，細(xì)胞感知并獲取養(yǎng)分來(lái)加速自身的生長(zhǎng)和代謝；當(dāng)營(yíng)養(yǎng)素缺乏時(shí)，細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)自身代謝水平，激活自噬來(lái)達(dá)到養(yǎng)分的循環(huán)利用從而維持其存活；如果一種或多種營(yíng)養(yǎng)素濃度過(guò)高或過(guò)低時(shí)，由于過(guò)高的代謝水平而誘發(fā)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激（Nutrition Stress），導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡。

    近年來(lái)，細(xì)胞自噬的發(fā)現(xiàn)及其反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的闡明為營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答反饋系統(tǒng)提供了全新模式。細(xì)胞自噬作為細(xì)胞感應(yīng)營(yíng)養(yǎng)水平的關(guān)鍵應(yīng)答通路，對(duì)維持細(xì)胞的存活至關(guān)重要。當(dāng)自噬被異常激活會(huì)引起細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

    營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激是細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)水平做出的2種截然不同的反應(yīng)。營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答是當(dāng)細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)水平變化、激活下游的信號(hào)通路并最終達(dá)到細(xì)胞代謝平衡的過(guò)程。而營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激是細(xì)胞由于外界的營(yíng)養(yǎng)素水平異常引起代謝異常并最終引起細(xì)胞應(yīng)激，此時(shí)細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)被打破，細(xì)胞受到損傷。

    本綜述首次將營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激的概念進(jìn)行整合，并以自噬機(jī)理作為核心進(jìn)行機(jī)理闡述，為開(kāi)展?fàn)I養(yǎng)與機(jī)體的互作研究提供新的思路和理論依據(jù)。

    1、細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)的核心蛋白復(fù)合體

    營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)是細(xì)胞感知外界養(yǎng)分并做出反應(yīng)的起始階段，其中最重要的2個(gè)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)復(fù)合體是AMPK和mTORC1。

    AMPK 復(fù)合體是細(xì)胞感知能量水平的關(guān)鍵性激酶，它的激活或抑制可以控制細(xì)胞對(duì)能量物質(zhì)的代謝。AMPK 復(fù)合體由α、β 和γ 亞基組成，而γ 亞基可以直接結(jié)合細(xì)胞質(zhì)中的AMP、ADP或ATP來(lái)控制AMPK 的磷酸化水平。當(dāng)細(xì)胞代謝水平不足或者葡萄糖缺乏時(shí)， AMP/ATP或ADP/ATP上升，從而激活A(yù)MPK 通路加速分解代謝來(lái)增加ATP的合成；相反，當(dāng)ATP充足時(shí)， AMPK受到抑制，細(xì)胞的分解代謝減慢。所以，肌肉和肝臟的糖原分解和葡萄糖攝取受AMPK的嚴(yán)格調(diào)控以達(dá)到細(xì)胞能量水平的平衡。

    mTORC1是細(xì)胞感受氨基酸和生長(zhǎng)因子水平的一個(gè)關(guān)鍵激酶復(fù)合體，控制著蛋白合成、細(xì)胞分裂和分化。當(dāng)氨基酸水平充足時(shí)，mTORC1被激活，細(xì)胞生長(zhǎng)加速。目前，研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸可分別通過(guò)ARF1、CASTOR1及SESTRIN直接激活mTORC1，這3種氨基酸水平對(duì)mTORC1活性的調(diào)控至關(guān)重要。

    2、營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答與細(xì)胞自噬

    細(xì)胞自噬作為一個(gè)獨(dú)立的研究領(lǐng)域，于2016年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。為適應(yīng)多變和復(fù)雜的外界環(huán)境，生物體進(jìn)化出一套通過(guò)降解自身物質(zhì)來(lái)達(dá)到養(yǎng)分暫時(shí)供給的系統(tǒng)，該系統(tǒng)在抵御微生物感染、清除異物方面也起到重要的作用。

    自噬體和溶酶體是自噬的2個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞器。當(dāng)外界營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，自噬被激活，參與自噬體組裝的蛋白被招募到自噬前體膜上，隨著膜的延伸和彎曲，特異或非特異地將內(nèi)容物包裹并形成閉合的雙層膜結(jié)構(gòu)。自噬體形成后，便會(huì)和溶酶體融合形成自噬溶酶體；溶酶體中的酸性水解酶可以降解自噬體包裹的內(nèi)容物，并進(jìn)行回收利用。在自噬的起始階段，ULK1 和VPS34 作為兩大關(guān)鍵的激酶復(fù)合體參與招募自噬相關(guān)蛋白ATGs 和脂類的合成，從而實(shí)現(xiàn)膜的延伸。ULK1 復(fù)合體由ULK1、ATG13、FIP200 組成。VPS34 則由VPS34、P150、ATG14、Beclin1 或UVRAG 組成。自噬體和溶酶體的融合過(guò)程稱為自噬體的成熟，該過(guò)程需要SNARE 蛋白的參與，介導(dǎo)自噬體膜和溶酶體膜的接觸和融合，對(duì)于自噬體內(nèi)容物的降解至關(guān)重要。

    自噬的水平受外界營(yíng)養(yǎng)素水平的調(diào)控。AMPK 和mTORC1 作為細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的中樞感受器，可以直接調(diào)節(jié)自噬的水平，從而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞代謝的目的。

    當(dāng)細(xì)胞的能量水平不足時(shí)，AMPK 感知能量水平不足而被激活， 而AMPK 可以直接作用ULK1 和VPS34 復(fù)合體來(lái)誘導(dǎo)自噬。同時(shí)，AMPK 的激活可以抑制mTORC1 的活性， 從而通過(guò)TSC1/TSC2 來(lái)誘導(dǎo)自噬。研究表明，AMPK 的激活可以直接磷酸化VPS34 和BECLIN1，加速自噬的起始和膜的延伸。

    當(dāng)總氨基酸缺乏，特別是谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸缺乏時(shí)，mTORC1 不能被招募到溶酶體膜上， 其活性被抑制。有研究表明，mTORC1 的激活依賴于其定位到溶酶體膜上。mTORC1通過(guò)CASTOR、RagGTPase等蛋白最終招募到溶酶體膜，溶酶體膜上的Rheb 活化mTORC1， 從而激活mTORC1， 此轉(zhuǎn)位過(guò)程依賴于谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸。

    3、營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激與自噬性死亡

    營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激是由于外界特殊的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境、細(xì)胞內(nèi)代謝的失衡甚至紊亂引起的應(yīng)激。自噬作為細(xì)胞感應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的下游通路，可以通過(guò)循環(huán)利用營(yíng)養(yǎng)素來(lái)維持胞內(nèi)代謝的相對(duì)平衡。但是當(dāng)細(xì)胞的養(yǎng)分過(guò)多或者過(guò)少造成應(yīng)激導(dǎo)致自噬過(guò)度激活時(shí)，會(huì)造成細(xì)胞器損傷甚至細(xì)胞自噬性死亡。

    研究發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下，細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)區(qū)別于壞死和凋亡的第3 種細(xì)胞死亡類型，這種死亡的細(xì)胞中含有大量的自噬體、溶酶體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片。當(dāng)人為激活自噬時(shí)，這種細(xì)胞死亡也會(huì)發(fā)生，且通過(guò)抑制細(xì)胞自噬可以緩解細(xì)胞死亡。當(dāng)動(dòng)物體或者細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，自噬處于持續(xù)激活，自噬性死亡就會(huì)發(fā)生。在臨床上，也發(fā)現(xiàn)了脂肪肝病人中的自噬性肝細(xì)胞死亡。通過(guò)高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，Na+-K+-ATPase 是造成自噬性壞死的關(guān)鍵蛋白，而抑制該蛋白的活性能緩解自噬性壞死。

    4、對(duì)未來(lái)基礎(chǔ)研究和生產(chǎn)應(yīng)用的意義

    以豬的營(yíng)養(yǎng)研究為例，如何更加均衡、有效地為哺乳和斷奶階段仔豬供給營(yíng)養(yǎng)是養(yǎng)殖領(lǐng)域的一個(gè)尚未解決的問(wèn)題。初生仔豬生長(zhǎng)發(fā)育快，營(yíng)養(yǎng)素需求量更大。同時(shí)，該階段仔豬很容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激，且易出現(xiàn)較高的死亡率。仔豬在出生和斷奶時(shí)，營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)自噬。研究自噬的發(fā)生和應(yīng)激以及仔豬死亡的關(guān)系有利于闡明仔豬死亡的生理學(xué)基礎(chǔ)，從而為靶向性地開(kāi)發(fā)功能性營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施奠定理論基礎(chǔ)。

   （何龍、馬曦 中國(guó)畜牧雜志）